作者：李傲華

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圖片來源：圖蟲創意

生物醫藥界最近不太平，上市藥企股價閃崩頻繁發生，就連中國創新藥企的“大佬”百濟神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）也未能幸免。

6月15日午后，百濟神州A、H股雙雙跳水。截至收盤，百濟神州A股報收112.3元/股，跌14.06%，港股報收112港元/股，跌12.43%，雙雙創下今年以來新低。6月15日晚間，百濟神州美股開盤下跌約7%，隨后跌幅有所收窄，截至發稿，報200.06美元/股，跌3.87%。

消息面上，據彭博社6月15日報道，美國跨國藥企艾伯維旗下的Pharmacyclics指控百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤，Brukinsa）侵犯了其產品伊布替尼（商品名：億珂，Imbruvica）的相關專利，并已經在美國地方法院提起訴訟。

伊布替尼和澤布替尼同屬于BTK抑制劑藥物。BTK是一種酪氨酸激酶（Bruton"s tyrosine kinase，簡稱BTK），在B細胞的發育和功能中起到重要作用。BTK抑制劑通過阻斷BTK的活性，干擾B細胞信號傳導通路，從而抑制B細胞的活性。

由于BTK抑制劑特異性良好，因此已經被廣泛應用于治療B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病，是目前抗腫瘤藥物的熱門靶點之一。

咨詢機構弗若斯特沙利文報告指出，2025年，BTK抑制劑的全球市場規模將達到112億美元，中國BTK抑制劑市場規模預計將于2025年增長至65億元人民幣。

伊布替尼是世界上第一個獲得上市批準的BTK抑制劑，起初由Pharmacyclics和強生共同開發，并分別于2013年和2017年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和中國藥監局批準上市。2015年，艾伯維收購Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國市場的商業權利，而伊布替尼除美國市場外的全球商業權益則歸屬于強生。

伊布替尼仍是全球銷售額最高的BTK抑制劑。2022年，伊布替尼的全球銷售額高達83.52億美元，是銷售額第四高的抗腫瘤藥物，僅次于PD-1抑制劑默沙東的“K藥”（Keytruda）、百時美施貴寶的“O藥”（Opdivo），以及美國新基藥業的多發性骨髓瘤治療藥物來那度胺（Revlimed）。

但隨著新一代BTK抑制劑加入競爭，伊布替尼的地位也面臨挑戰。

與第一代BTK抑制劑相比，第二代BTK抑制劑加強了選擇性，安全性也有所提高。而百濟神州的澤布替尼便是第二代BTK抑制劑的代表之一。

作為百濟神州征戰國際化的“先鋒隊員”，澤布替尼在2019年通過美國FDA的批準，成為第一款中國本土藥企自主研發并在美國獲批上市的抗癌新藥，也是中國創新藥“出海”的典型代表。目前，該款藥物已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大等超過65個市場獲批多項適應癥。

百濟神州深諳澤布替尼作為第二代BTK抑制劑的優勢，因此果斷選擇了進攻性更強的打法。

澤布替尼與伊布替尼曾有過兩次“交鋒”。

第一次是在華氏巨球蛋白血癥（WM）適應癥上。該項代號為ASPEN的3期臨床試驗，是全球首個BTK抑制劑之間的頭對頭試驗。2019年，百濟神州宣布，澤布替尼在本試驗的主要終點（深度緩解率，包括CR與VGPR率）未能達到具有統計學意義的優效性，繼而引發股價大跌。

2018年年底，百濟神州發起澤布替尼與伊布替尼的第二次頭對頭、全球3期臨床試驗ALPINE，用于既往治療后出現疾病復發或轉移的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者，并于2022年發布了最終結果。

經獨立評審委員會（IRC）和研究者評估，澤布替尼對比伊布替尼，達到無進展生存期（PFS）的優效性結果，成為第一款也是目前唯一一款在臨床研究上擊敗伊布替尼的BTK抑制劑，這也確立了澤布替尼在BTK抑制劑領域“同類最優（Best-in-class）”的優勢地位。

美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）在2023年版的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，將澤布替尼列為“Ⅰ類優先推薦”，即最高級別推薦，而伊布替尼則被降級至“其他推薦”。

目前，澤布替尼已經成為百濟神州的核心產品之一。財報數據顯示，2022年，百濟神州實現營收95.66億元，其中澤布替尼全球銷售額超過38億元，為百濟神州貢獻了近4成的營收。

雖然澤布替尼目前的銷售規模仍與伊布替尼相差甚遠，但其強勁的增長速度卻難免令“守擂者”憂心。

與2021年相比，澤布替尼的銷售額同比增長接近160%。2023年第一季度，澤布替尼全球銷售額達到14.47億元，同比增長約118%，其中美國市場貢獻了約9.50億元的銷售額。澤布替尼在美國市場的銷售額同比增長超過120%。

面對第二代BTK抑制劑的猛烈攻勢，伊布替尼漸顯頹勢。2022年，伊布替尼的全球銷售額同比下降14.6%。

此外，伊布替尼的專利保護期將于2026年到期，屆時艾伯維/強生將要面對更多仿制藥的挑戰。

2023年1月，禮來制藥（LLY.US）研發的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲美國FDA加速批準上市，該藥物改善了前代BTK抑制劑耐藥性的問題。隨著新一代藥物加入戰局，BTK抑制劑的競爭也將升級。